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Introduction

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생명과학과 이강석 교수 연구팀, RNA 생존기간의 미스테리 규명

관리자 2021-01-26 조회 753

 RNA의 길이에 따른 선택적 안정성 조절 기전 규명 → RNA 백신 등 RNA 기반 질환 치료의 기반 마련


이강석 교수(중앙대학교) 연구팀이 스탠포드 대학교의 스탠리 코헨(Stanley N. Cohen) 교수 연구팀과 함께 대장균에서 RNA 가공과 분해에 중추적인 역할을 하는 RNA 내부분해효소 RNase E 효소 활성을 증대시키는 단백질 부위 및 새로운 인자를 발굴하고 기질(substrate)*에 따른 RNA 분해 기전을 규명하였다. 

※ 기질(substrate): 효소의 작용으로 화학반응을 일으키는 물질


RNA는 DNA 유전체에 저장된 정보를 복사해서 필요한 시간만큼 사용되고 RNA 분해효소에 의해 절단되어 새로운 RNA를 생합성하는데 재활용된다. 세포 내 RNA 분해 기전은 복잡하고 많은 효소와 및 경로와 관련되어 있으며, 생체 내에서 매우 빠르게 분해되어 치료제로 쓰기에 적합하지 않았다. 이런 연유로 RNA를 소재로 백신을 개발하기 위해서는 RNA를 생체 내에서 안정화시키는 기술이 필요하다. 

 

미국 생명공학 기업 모더나와 글로벌 제약사 화이자는 메신저RNA(mRNA)를 이용하여 신종 코로나바이러스 감염증 (코로나19) 백신을 개발하였으며, RNA를 구성하는 핵산(뉴클레오시드) 일부를 변형해 안정화를 증대시켰다.   


이강석 교수 프로필 사진

이강석 교수


연구팀은 대장균에서 선별적으로 RNA의 안정성을 조절하기 위한 RNA 내부분해효소 RNase E의 효소활성 조절 전략으로 단백질 4차 구조 형성을 통한 다중화(multimerization) 기전을 규명하였다. 


단백질 구조분석 실험 등을 통하여 RNase E 효소 활성 증대 돌연변이(NTH-Rne-E429G*)를 발굴하였으며, RNase E의 다중화를 증대시킴으로써 짧은 RNA가 아닌 길이가 긴 RNA를 선택적으로 분해하는데 필요한 인자 (Amidase C, AmiC*)를 발굴하였다.   

※ AmiC: 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 가수분해효소

※ NTH-Rne-E429G: N-말단 RNase E의 글라이신 잔기(Glycine, G)가 글루탐산 잔기(Glutamic acid, G)로 치환된 돌연변이


이러한 연구는 기존에 알지 못했던 RNA 분해효소에 의한 RNA의 길이에 따른 선택적 안정성 조절 기작을 규명하고 생체 내 수많은 종류의 RNA 분자들이 RNA 분해효소에 의해 어떻게 선별적으로 인지되고 분해되는지를 규명하였다는 점에서 매우 유의미한 성과라고 볼 수 있다. 


나아가 이는 RNA백신* 개발의 핵심 난제인 RNA 안정성 조절 및 RNA 분해 기전 규명을 통하여 RNA 기반 바이오의료기술의 개발과 감염성 질환 및 유전 질환 치료 전략 연구의 단초가 될 것으로 기대한다. 

※ RNA(Ribonucleic acid)백신: 변형된 메신저RNA(mRNA) 분자 형태로 인체 세포에 투여되며 항원을 형성할 단백질을 만들어내게 된다. 이는 독성이 없어 인체에 해를 입히지 않지만 진짜 병원체가 침입하였을 때 효과적으로 항체를 형성하도록 돕는다.


이번 연구는 DNA를 자르고 붙여서 생체에서 발현시키는 DNA 클로닝 기술을 개발한 스탠포드 대학교의 스탠리 코헨(Stanley N. Cohen) 교수 연구팀과 공동으로 진행되었으며, 한국연구재단이 추진하는 선도연구센터와 중견연구자지원사업의 지원으로 수행된 이 연구의 성과는 생명과학분야 국제학술지 ‘진스 앤 디벨롭먼트(Genes and Development)’에 1월 14일 온라인 게재되었다.


N-말단부위 RNase E 단백질의 구조분석을 통한 multimer 형성증가 기전 모델링 및 분석: 429번째 글루탐산(E) 잔기 부위의 돌연변이를 통한 RNase E 단백질의 결합능 비교

(그림) N-말단부위 RNase E 단백질의 구조분석을 통한 multimer 형성증가 기전 모델링 및 분석: 429번째 글루탐산(E) 잔기 부위의 돌연변이를 통한 RNase E 단백질의 결합능 비교

(A) 두 개의 프로토머에 각각 존재하는 Small 도메인과 RNase H 도메인 사이의 결합 모식도. 

(B) 자연생 잔기(E429)와 E272 잔기 사이의 charge repulsion. 

(C) E429G 변이체와 E272 사이의 결합. 

(D) E429D 변이체와 E272 사이의 결합. 

(E) E429K 변이체와 E272 사이의 결합.